Czy MRI zmienia zasady gry w ocenie bisakodylu?

Badacze z Uniwersytetu w Nottingham przeprowadzili przełomowe badanie, które po raz pierwszy umożliwiło jednoczesną, nieinwazyjną ocenę zarówno wpływu bisakodylu na wydzielanie wody w jelitach, jak i jego działania prokinetycznego. Wyniki opublikowane w Clinical Pharmacology & Therapeutics rzucają nowe światło na mechanizmy działania tego popularnego środka przeczyszczającego, szczególnie w kontekście różnic między jednorazowym a powtarzanym dawkowaniem.

Bisakodyl jest powszechnie stosowanym lekiem przeczyszczającym o działaniu stymulującym, który od lat wykorzystywany jest w leczeniu zaparć. Dotychczasowe badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że bisakodyl stymuluje zarówno wydzielanie, jak i motorykę jelit, jednak do tej pory nie było możliwości jednoczesnej oceny obu tych mechanizmów w nienaruszonym przewodzie pokarmowym człowieka. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) umożliwiło badaczom nieinwazyjny pomiar motoryki jelit, objętości jelit oraz zawartości wody, pozwalając na kompleksową ocenę działania leku.

„Naszym głównym celem było określenie wpływu bisakodylu na zawartość wody w okrężnicy wstępującej przy użyciu parametru MRI T1, będącego nowatorskim sposobem nieinwazyjnej oceny zawartości wody w świetle jelita” – piszą autorzy badania. „Chcieliśmy również dowiedzieć się, czy powtarzane dawkowanie jest skuteczniejsze niż pojedyncza dawka i dlaczego”.

Badacze przeprowadzili dwa niezależne badania z udziałem pacjentów spełniających kryteria Rzymskie IV dla zaparć czynnościowych, którzy sporadycznie stosowali środki przeczyszczające. Pierwsze badanie oceniało efekty pojedynczej dawki 5 mg bisakodylu, a drugie – efekty trzech kolejnych dawek 5 mg podawanych przez trzy dni. Oba badania miały charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, z kontrolą placebo i schematem naprzemiennym (cross-over). Uczestnikami były głównie kobiety w średnim wieku (średni wiek 50,0 i 53,5 lat), a sześć osób wzięło udział w obu badaniach.

Czy wielokrotne dawki bisakodylu rzeczywiście zmieniają funkcje jelit?

Wyniki badania ujawniły znaczące różnice między jednorazowym a powtarzanym dawkowaniem. Po pojedynczej dawce bisakodylu nie zaobserwowano istotnych zmian w zawartości wody w okrężnicy wstępującej (mierzonej parametrem T1) w porównaniu z placebo. Jednak po trzech kolejnych dawkach, parametr T1 w okrężnicy wstępującej był o 62% wyższy w grupie przyjmującej bisakodyl w porównaniu z placebo, ze średnią różnicą 50,2 (61,0) sek.min. Jest to istotna obserwacja kliniczna, wskazująca na kumulacyjny efekt powtarzanych dawek w zwiększaniu zawartości wody w jelicie.

Co ciekawe, zarówno pojedyncza, jak i powtarzane dawki bisakodylu istotnie przyspieszały całkowity czas pasażu jelitowego. Czas pasażu mierzony markerami MRI skrócił się z 63 (49,5, 94,5) godzin przy placebo do 22 (13, 61) godzin po pojedynczej dawce bisakodylu oraz z 57,4 (26,0, 83,7) do 15,6 (3,7, 57,4) godzin po trzech powtarzanych dawkach. To wskazuje na silne działanie prokinetyczne leku, niezależnie od schematu dawkowania.

Badacze zaobserwowali również, że po trzech dawkach bisakodylu znacząco wzrosła zawartość wody w jelicie cienkim, czego nie odnotowano po pojedynczej dawce. W badaniu z powtarzanymi dawkami zarówno AUC_{0-150 minut} jak i AUC_{150-450 minut} wykazały znaczące średnie różnice między bisakodylem a placebo wynoszące odpowiednio 4111 (5245) ml.min i 8622 (10105) ml.min. Ponadto, po powtarzanych dawkach zaobserwowano zwiększoną liczbę epizodów tzw. ruchów masowych jelita, definiowanych jako okresy, gdy zmiana objętości segmentu jelita przekraczała 20% wartości wyjściowej. Te ruchy masowe są prawdopodobnie odpowiednikiem wcześniej opisywanych w badaniach cinefluorograficznych “masowych ruchów perystaltycznych” po zastosowaniu środków przeczyszczających.

Jak dawkowanie bisakodylu wpływa na efekty kliniczne?

Analizując objętości poszczególnych segmentów jelita grubego, badacze zauważyli, że po pojedynczej dawce bisakodylu nie wystąpiły zmiany w objętości okrężnicy wstępującej, poprzecznej i zstępującej, natomiast odnotowano znaczący wzrost objętości okrężnicy esowato-odbytniczej w porównaniu z placebo (średnia różnica 13166 ml, p=0,03), co stanowi 18% wzrost zgodny z dystalnym rozszerzeniem. W przeciwieństwie do tego, po trzech powtarzanych dawkach nastąpił znaczący spadek objętości okrężnicy wstępującej w okresie 150-450 minut przy bisakodylu w porównaniu z placebo (AUC_{150-450 minut} 13445 ml, p=0,03), co stanowi 17% spadek zgodny ze skurczem proksymalnym.

Efekty kliniczne również różniły się w zależności od schematu dawkowania. Chociaż zarówno pojedyncza, jak i powtarzane dawki skracały czas do pierwszej defekacji, tylko wielokrotne dawkowanie zwiększało częstość wypróżnień i zmiękczało konsystencję stolca. W badaniu z powtarzanymi dawkami zaobserwowano wzrost liczby wypróżnień w dniu 3 po trzeciej dawce bisakodylu z 0,5 (0,5) przy placebo do 1,1 (0,5) przy bisakodylu (p=0,006). Konsystencja stolca również uległa zmianie, co odzwierciedlało zwiększenie średniej wartości w skali Bristol Stool Form Scale z 2,2 (1,3) przy placebo do 4,9 (1,6) przy bisakodylu (p=0,015).

Pojedyncza dawka bisakodylu znacząco skróciła czas do defekacji po podaniu leku w badaniu z pojedynczą dawką, który zmniejszył się z 24,5 (9,3, 38,8) godzin przy placebo do 10,5 (6,25, 16,5) godzin przy bisakodylu (p=0,05). W badaniu z powtarzanymi dawkami, stosując model proporcjonalnego hazardu Coxa, wykazano, że leczenie znacząco zwiększyło szansę wypróżnienia o 72% w ciągu 3 dni (współczynnik hazardu 1,72, 95% CI 1,14 do 2,60, p=0,01).

Jakie wyzwania i mechanizmy kryją się za stosowaniem bisakodylu?

Czy te wyniki mogą zmienić podejście do stosowania bisakodylu w praktyce klinicznej? Z pewnością dostarczają cennych wskazówek dla lekarzy i pacjentów. „Klinicystom i pacjentom można doradzić, że powtarzane dawki 5 mg prawdopodobnie zmiękczą stolec i warto je wypróbować, zamiast zwiększać dawkę do 10 mg, co może być gorzej tolerowane przez niektórych pacjentów” – konkludują autorzy badania.

Badanie to ma kilka istotnych mocnych stron, przede wszystkim wykorzystanie nieinwazyjnej, dobrze tolerowanej przez pacjentów metody MRI, która umożliwiła jednoczesną ocenę wydzielania i motoryki – cechy, która może być wartościowa w ocenie innych nowych środków przeczyszczających. Parametr T1 okrężnicy wstępującej okazał się czułym wskaźnikiem zawartości wody w jelicie, co potwierdzono w poprzednich badaniach, gdzie T1 korelowało z zawartością wody w kolejnym oddanym stolcu.

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo małą liczbę badanych osób oraz techniczne trudności z wykorzystaniem ruchów ścian jelita do oceny motoryki okrężnicy u niektórych pacjentów. Warto jednak zauważyć, że średni czas pasażu jelitowego u badanych pacjentów (63 godziny) był faktycznie dłuższy niż średni czas pasażu u pacjentów z zaparciami (58 godzin) raportowany w niedawnej metaanalizie, co sugeruje, że wyniki te mogą mieć zastosowanie do większości pacjentów spotykanych w praktyce klinicznej.

Mechanizm działania bisakodylu po wielokrotnych dawkach może być związany z jego wpływem na sekrecję w jelicie cienkim. Powłoka dojelitowa bisakodylu jest zależna od pH i zaprojektowana tak, aby zacząć się rozpuszczać po opuszczeniu kwaśnego środowiska żołądka. Następnie rozpuszczenie zależy od czasu, a rozpad tabletki i wchłanianie jego metabolitu BHPM (bis-[p-hydroksyfenylo]-pirydylo-2-metan) następuje z opóźnieniem 4 godzin, kiedy tabletka powinna dotrzeć do dystalnej części jelita krętego/proksymalnej części okrężnicy. Wcześniejsze badania in vitro i in vivo zarówno na zwierzętach, jak i ludziach wykazały, że bezpośrednie podanie niepowlekanego bisakodylu do jelita cienkiego zwiększa wydzielanie. Możliwe więc, że jeśli pasaż jest powolny, tabletki mogą rozpadać się w dystalnej części jelita krętego, uwalniając aktywny lek i powodując wydzielanie. To zdarzenie jest prawdopodobnie bardziej prawdopodobne u pacjentów z zaparciami i przy wielokrotnych dawkach.

Jak wyniki wpływają na codzienną praktykę lekarską?

Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej. Jeśli pacjent nie reaguje na pojedynczą dawkę 5 mg bisakodylu, warto rozważyć zastosowanie powtarzanych dawek dobowych, które prawdopodobnie zmiękczą stolec i złagodzą zaparcia. Ponadto, badanie pokazuje potencjał MRI jako narzędzia do oceny mechanizmów działania leków wpływających zarówno na wydzielanie jelitowe, jak i motorykę.

Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych wyników w praktyce klinicznej? Czy pacjenci będą skłonni do stosowania wielodniowych schematów leczenia zamiast jednorazowych, silniejszych dawek? Jak te wyniki wpłyną na zalecenia dotyczące stosowania bisakodylu w różnych populacjach pacjentów, np. u osób starszych lub z przewlekłymi zaparciami opornymi na leczenie?

Przyszłe badania z wykorzystaniem MRI mogą rzucić światło na mechanizmy działania szeregu nowych leków prokinetycznych i sekretagogów obecnie opracowywanych do leczenia zaparć, co może przyczynić się do bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia tego powszechnego schorzenia.

Podsumowanie

Przełomowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Nottingham wykorzystało obrazowanie MRI do kompleksowej oceny działania bisakodylu w leczeniu zaparć. Badanie wykazało znaczące różnice między jednorazowym a powtarzanym dawkowaniem leku. Pojedyncza dawka 5 mg nie wpłynęła istotnie na zawartość wody w okrężnicy wstępującej, podczas gdy trzy kolejne dawki zwiększyły jej zawartość o 62%. Zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne dawkowanie znacząco skracało czas pasażu jelitowego. Powtarzane dawki skutkowały zwiększoną zawartością wody w jelicie cienkim, większą częstością wypróżnień i bardziej miękką konsystencją stolca. Wyniki sugerują, że u pacjentów nieodpowiadających na pojedynczą dawkę 5 mg bisakodylu, korzystniejsze może być zastosowanie powtarzanych dawek dobowych zamiast zwiększania dawki do 10 mg. Badanie potwierdza również wartość MRI jako narzędzia do oceny mechanizmów działania leków wpływających na funkcje jelit.